Inngangur
Í lyfjafræðilegum skilningi vísar hreinrými til rýmis sem uppfyllir GMP-smitgátarkröfur. Vegna strangra krafna um uppfærslur á framleiðslutækni í framleiðsluumhverfinu er hreinrými rannsóknarstofu einnig þekkt sem „verndari háþróaðrar framleiðslu“.
1. Hvað er hreint herbergi
Hreint herbergi, einnig þekkt sem ryklaust herbergi, er venjulega notað sem hluti af faglegri iðnaðarframleiðslu eða vísindarannsóknum, þar á meðal framleiðslu lyfja, samþættra hringrása, CRT-, LCD-, OLED- og micro-LED-skjáa o.s.frv.
Hreint herbergi er hannað til að viðhalda afar lágu magni agna, svo sem ryks, loftbornra lífvera eða gufandi agna. Nánar tiltekið hefur hreint herbergi stýrt mengunarstig, sem er tilgreint með fjölda agna á rúmmetra við tiltekna agnastærð.
Hreint herbergi getur einnig átt við hvaða geymisrými sem er þar sem ráðstafanir eru gerðar til að draga úr mengun agna og stjórna öðrum umhverfisþáttum eins og hitastigi, raka og þrýstingi. Í lyfjafræðilegum skilningi er hreint herbergi herbergi sem uppfyllir kröfur GMP-forskriftanna sem skilgreindar eru í GMP-smitgátarforskriftunum. Það er samsetning af verkfræðihönnun, framleiðslu, frágangi og rekstrarstjórnun (stjórnunaráætlun) sem þarf til að breyta venjulegu herbergi í hreint herbergi. Hrein herbergi eru notuð í mörgum atvinnugreinum þar sem smáar agnir geta haft skaðleg áhrif á framleiðsluferlið.
Hreinherbergi eru misjöfn að stærð og flækjustigi og eru mikið notuð í atvinnugreinum eins og hálfleiðaraframleiðslu, lyfjaiðnaði, líftækni, lækningatækjum og lífvísindum, sem og framleiðslu á mikilvægum ferlum sem eru algeng í geimferðum, ljósfræði, hernaði og orkumálaráðuneytinu.
2. Þróun hreinrýma
Bandaríski eðlisfræðingurinn Willis Whitfield fann upp nútíma hreinrými. Whitfield, sem starfsmaður Sandia National Laboratories, hannaði upprunalegu hönnunina fyrir hreinrýmið árið 1966. Fyrir uppfinningu Whitfields lenti snemma hreinrými oft í vandræðum með agnir og ófyrirsjáanlegt loftflæði.
Whitfield hannaði hreinrýmið með stöðugu og stranglega síuðu loftstreymi til að halda rýminu hreinu. Flestar framleiðslustöðvar samþættra hringrása í Silicon Valley voru byggðar af þremur fyrirtækjum: MicroAire, PureAire og Key Plastics. Þau framleiddu laminarflæðiseiningar, hanskahólf, hreinrými og loftsturtur, svo og efnatanka og vinnuborð fyrir „blautferlis“ smíði samþættra hringrása. Fyrirtækin þrjú voru einnig brautryðjendur í notkun Teflon fyrir loftbyssur, efnadælur, skrúbba, vatnsbyssur og annan búnað sem nauðsynlegur var til framleiðslu samþættra hringrása. William (Bill) C. McElroy Jr. starfaði sem verkfræðistjóri, umsjónarmaður teiknistofu, gæðaeftirlit og hönnuður fyrir fyrirtækin þrjú og hönnun hans bætti 45 upprunalegum einkaleyfum við tækni þess tíma.
3. Meginreglur um loftflæði í hreinum herbergjum
Hreinrými stjórna loftbornum ögnum með því að nota HEPA eða ULPA síur, með því að nota laminar (einstefnuflæði) eða turbulent (turbulent, ekki einstefnuflæði) loftflæðisreglur.
Laminar- eða einstefnu loftstreymiskerfi beina síuðu lofti í stöðugum straumi niður eða lárétt að síum sem staðsettar eru á veggnum nálægt gólfi hreinrýmisins, eða endurunnið í gegnum upphækkaðar götuðar gólfplötur.
Loftflæðiskerfi með laminar-lofti eru yfirleitt notuð í yfir 80% af lofthæð hreinrýma til að viðhalda stöðugu lofti. Ryðfrítt stál eða önnur efni sem losa ekki loftið eru notuð til að smíða loftflæðissíur og hettur til að koma í veg fyrir að umfram agnir komist inn í loftið. Ókyrrð, eða óeinátta loftflæði, notar loftflæðishettur með laminar-lofti og síur með ósértækum hraða til að halda loftinu í hreinrýmum í stöðugri hreyfingu, þó ekki allt í sömu átt.
Gróft loft reynir að fanga agnir sem kunna að vera í loftinu og reka þær niður á gólfið, þar sem þær fara inn í síuna og yfirgefa hreinrýmið. Sums staðar er einnig bætt við vektorhreinrýmum: lofti er veitt í efri hornum herbergisins, viftulaga HEPA-síur eru notaðar og einnig er hægt að nota venjulegar HEPA-síur með viftulaga loftúttaki. Úttak fyrir afturloft er sett neðst á hinni hliðinni. Hæð-til-lengdarhlutfall herbergisins er almennt á milli 0,5 og 1. Þessi tegund af hreinrýmum getur einnig náð hreinleikaflokki 5 (flokki 100).
Hrein herbergi þurfa mikið loft og eru yfirleitt með stýrðum hita og raka. Til að draga úr kostnaði við að breyta umhverfishita eða raka er um 80% af loftinu endurhringrásað (ef eiginleikar vörunnar leyfa) og endurhringrásarloftið er fyrst síað til að fjarlægja agnir og viðhalda viðeigandi hitastigi og raka áður en það fer í gegnum hreina herbergið.
Loftbornar agnir (mengunarefni) svífa annað hvort um. Flestar loftbornar agnir setjast hægt og rólega og sethraðinn fer eftir stærð þeirra. Vel hannað loftræstikerfi ætti að skila fersku og endurhringrásarsíuðu hreinu lofti saman í hreint rými og bera agnir saman frá hreinu rýminu. Eftir því hvernig loftið sem tekið er úr rýminu er það venjulega endurhringrásarað í gegnum loftræstikerfið þar sem síur fjarlægja agnir.
Ef ferlið, hráefnin eða vörurnar innihalda mikinn raka, skaðlegar gufur eða lofttegundir, er ekki hægt að endurhlaða þessu lofti aftur út í rýmið. Þessu lofti er venjulega blásið út í andrúmsloftið og síðan er 100% ferskt loft sogað inn í hreinrýmiskerfið og meðhöndlað áður en það fer inn í hreinrýmið.
Magn lofts sem fer inn í hreinrýmið er stranglega stjórnað og einnig magn lofts sem er útblásið. Flest hreinrými eru undir þrýstingi, sem næst með því að fara inn í hreinrýmið með meiri loftstreymi en það loft sem er útblásið úr hreinrýminu. Hærri þrýstingur getur valdið því að loft leki út undan hurðum eða í gegnum óhjákvæmilegar smáar sprungur eða op í hvaða hreinrými sem er. Lykillinn að góðri hönnun hreinrýma er rétt staðsetning loftinntaks (aðrennslis) og útblásturs (útblásturs).
Þegar hreinrými er hannað ætti staðsetning aðrennslisrista (framrásarrista) að vera forgangsatriði. Inntaks- (loft-) og frárásarristar (neðar) ættu að vera staðsettar á gagnstæðum hliðum hreinrýmisins. Ef notandinn þarf að vera varinn fyrir efninu ætti loftflæðið að vera fjarri honum. Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) og ESB hafa mjög strangar leiðbeiningar og takmarkanir á örverumengun og einnig er hægt að nota loftflæði milli loftmeðhöndlunartækisins og viftusíueiningarinnar og límmiða. Fyrir dauðhreinsuð herbergi sem krefjast lofts af flokki A er loftflæðið ofan frá og niður og einátta eða lagskipt, sem tryggir að loftið mengist ekki áður en það kemst í snertingu við efninu.
4. Mengun í hreinu herbergi
Stærsta ógnin við mengun í hreinrýmum stafar af notendum sjálfum. Í læknisfræði- og lyfjaiðnaði er mjög mikilvægt að stjórna örverum, sérstaklega örverum sem geta losnað úr húðinni og setst út í loftstreymið. Rannsóknir á örveruflóru í hreinrýmum eru afar mikilvægar fyrir örverufræðinga og starfsfólk gæðaeftirlits til að meta breytingar á þróun, sérstaklega við skimun fyrir lyfjaónæmum stofnum og rannsóknir á þrifa- og sótthreinsunaraðferðum. Dæmigerð hreinrýmisflóra tengist aðallega húð manna, og það munu einnig vera örverur frá öðrum uppruna, svo sem úr umhverfinu og vatni, en í minna magni. Algengar bakteríuættkvíslir eru meðal annars Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium og Bacillus, og sveppaættkvíslir eru meðal annars Aspergillus og Penicillium.
Það eru þrír meginþættir til að halda hreinu herberginu hreinu.
(1). Innra yfirborð hreinrýmisins og innri búnaður þess
Meginreglan er sú að efnisval er mikilvægt og dagleg þrif og sótthreinsun eru mikilvægari. Til að uppfylla GMP og ná hreinlætiskröfum ættu allir fletir í hreinu herbergi að vera sléttir og loftþéttir og ekki menga sjálfir, þ.e. ekkert ryk eða rusl, tæringarþolnir, auðveldir í þrifum, annars mynda þeir rými fyrir örverufjölgun, og yfirborðið ætti að vera sterkt og endingargott og ekki sprungið, brotið eða beyglað. Hægt er að velja úr fjölbreyttum efnum, þar á meðal dýrar dagad-klæðningar, gler o.s.frv. Besti og fallegasti kosturinn er gler. Regluleg þrif og sótthreinsun ætti að fara fram í samræmi við kröfur um hrein herbergi á öllum stigum. Tíðnin getur verið eftir hverja aðgerð, nokkrum sinnum á dag, á hverjum degi, á nokkurra daga fresti, einu sinni í viku o.s.frv. Mælt er með að þrífa og sótthreinsa skurðarborðið eftir hverja aðgerð, sótthreinsa gólfið daglega, sótthreinsa vegginn vikulega og þrífa og sótthreinsa rýmið mánaðarlega í samræmi við hrein herbergisstig og setta staðla og forskriftir, og halda skal skrár.
(2). Loftræstingarstjórnun í hreinu herbergi
Almennt er nauðsynlegt að velja viðeigandi hönnun á hreinu herbergi, framkvæma reglulegt viðhald og fylgjast daglega með. Sérstaka athygli skal veita eftirliti með fljótandi bakteríum í lyfjahreinum rýmum. Fljótandi bakteríurnar í rýminu eru teknar út með fljótandi bakteríusýnatökutæki til að draga út ákveðið magn af lofti í rýminu. Loftstreymið fer í gegnum snertiskál fyllta með tilteknu ræktunarmiðli. Snertiskálin mun fanga örverurnar og síðan er skálin sett í ræktunarofn til að telja fjölda nýlendna og reikna út fjölda örvera í rýminu. Einnig þarf að greina örverur í lagskiptu lagi með því að nota samsvarandi fljótandi bakteríusýnatökutæki fyrir lagskipt lag. Virknisreglan er svipuð og í rýmissýnatöku, nema að sýnatökustaðurinn verður að vera staðsettur í lagskiptu lagi. Ef þrýstiloft er krafist í dauðhreinsuðu herberginu er einnig nauðsynlegt að framkvæma örverufræðilegar prófanir á þrýstiloftinu. Með því að nota samsvarandi þrýstiloftsmæli verður að stilla loftþrýsting þrýstiloftsins á viðeigandi bil til að koma í veg fyrir eyðingu örvera og ræktunarmiðils.
(3). Kröfur til starfsfólks í hreinum rýmum
Starfsfólk sem vinnur í hreinrýmum verður að fá reglulega þjálfun í mengunarvarnakenningum. Þeir fara inn og út úr hreinrýmum um loftlása, loftsturtur og/eða búningsklefa og verða að vera í sérhönnuðum fatnaði til að hylja húð og náttúruleg mengunarefni á líkamanum. Eftir flokkun eða virkni hreinrýmisins gæti klæðnaður starfsfólksins aðeins þurft einfalda vörn eins og rannsóknarstofusloppar og hettur, eða hann gæti verið alveg þakinn og ekki afhjúpað neina húð. Hreinrýmisfatnaður er notaður til að koma í veg fyrir að agnir og/eða örverur berist úr líkama notandans og mengi umhverfið.
Hreinrýmisfatnaður má ekki losa agnir eða trefjar til að koma í veg fyrir mengun umhverfisins. Þessi tegund mengunar getur dregið úr afköstum vöru í hálfleiðara- og lyfjaiðnaði og getur leitt til krosssmits milli heilbrigðisstarfsfólks og sjúklinga, til dæmis í heilbrigðisgeiranum. Hlífðarbúnaður fyrir hreinrými inniheldur hlífðarfatnað, stígvél, skó, svuntur, skegghlífar, húfur, grímur, vinnuföt/rannsóknarstofusloppar, sloppar, hanskar og fingurhlífar, ermar og skó- og stígvélahlífar. Tegund hreinrýmisfatnaðar sem notaður er ætti að endurspegla hreinrýmið og vöruflokkinn. Lágþrif á hreinrými geta þurft sérstaka skó með alveg sléttum sólum sem þola ekki ryk eða óhreinindi. Hins vegar, af öryggisástæðum, mega sólar skóanna ekki valda hálkuhættu. Hreinrýmisfatnaður er venjulega nauðsynlegur til að komast inn í hreinrýmið. Einfaldir rannsóknarstofusloppar, höfuðhlífar og skóhlífar má nota fyrir hreinrými af flokki 10.000. Fyrir hreinrými af flokki 100 eru líkamsvafningar, hlífðarfatnaður með rennilás, hlífðargleraugu, grímur, hanskar og stígvélahlífar nauðsynlegar. Að auki ætti að hafa stjórn á fjölda fólks í hreinu herberginu, að meðaltali 4 til 6 m² á mann, og aðgerðin ætti að vera mjúk og forðast stórar og hraðar hreyfingar.
5. Algengar sótthreinsunaraðferðir fyrir hreinrými
(1). Sótthreinsun með útfjólubláu ljósi
(2). Sótthreinsun með ósoni
(3). Sótthreinsun með gasi. Sótthreinsiefni eru meðal annars formaldehýð, epoxyetan, peroxýediksýra, karbólsýru og mjólkursýrublöndur o.s.frv.
(4) Sótthreinsiefni
Algeng sótthreinsunarefni eru meðal annars ísóprópýlalkóhól (75%), etanól (75%), glútaraldehýð, klórhexidín o.fl. Hefðbundnar aðferðir til að sótthreinsa dauðhreinsuð herbergi í kínverskum lyfjaverksmiðjum er að nota formaldehýð-reykingu. Erlendar lyfjaverksmiðjur telja að formaldehýð sé skaðlegt mannslíkamanum. Nú nota þær almennt glútaraldehýð-úðun. Sótthreinsiefnið sem notað er í dauðhreinsuðum herbergjum verður að sótthreinsa og sía í gegnum 0,22 μm síuhimnu í líffræðilegum öryggisskáp.
6. Flokkun hreinrýma
Hreinrými eru flokkuð eftir fjölda og stærð agna sem eru leyfðar í hverju loftrúmmáli. Stórar tölur eins og „flokkur 100“ eða „flokkur 1000“ vísa til FED-STD-209E, sem gefur til kynna fjölda agna sem eru 0,5 μm eða stærri og leyfðar í hverjum rúmfet af lofti. Staðallinn leyfir einnig innsetningu; til dæmis er SNOLAB viðhaldið fyrir hreinrými af flokki 2000. Stakir ljósdreifandi loftagnateljarar eru notaðir til að ákvarða styrk loftbornra agna sem eru jafn eða stærri en tilgreind stærð á tilteknum sýnatökustað.
Tugabrotsgildið vísar til ISO 14644-1 staðalsins, sem tilgreinir tugabrotslogaritmann af fjölda agna sem eru 0,1 μm eða stærri og eru leyfðir á rúmmetra af lofti. Til dæmis hefur hreint herbergi af ISO flokki 5 hámark 105 agnir/m3. Bæði FS 209E og ISO 14644-1 gera ráð fyrir að logaritmískt samband sé milli agnastærðar og agnaþéttni. Þess vegna er agnaþéttni núll ekki til staðar. Sumir flokkar krefjast ekki prófana fyrir ákveðnar agnastærðir vegna þess að styrkurinn er of lágur eða of hár til að vera raunhæfur, en slík eyður ættu ekki að teljast núll. Þar sem 1 m3 er um það bil 35 rúmfet eru staðlarnir tveir nokkurn veginn jafngildir þegar mældar eru 0,5 μm agnir. Venjulegt inniloft er um það bil flokkur 1.000.000 eða ISO 9.
ISO 14644-1 og ISO 14698 eru staðlar sem Alþjóðlegu staðlasamtökin (ISO) hafa þróað án ríkisstofnana. Sá fyrrnefndi á við um hreinrými almennt; sá síðarnefndi um hreinrými þar sem lífmengun getur verið vandamál.
Núverandi eftirlitsstofnanir eru meðal annars: ISO, USP 800, bandaríski alríkisstaðallinn 209E (fyrri staðall, enn í notkun). Lög um gæði og öryggi lyfja (Drug Quality and Safety Act, DQSA) voru sett í nóvember 2013 til að taka á dauðsföllum og alvarlegum aukaverkunum vegna lyfjablöndunar. Alríkislögin um matvæli, lyf og snyrtivörur (FD&C Act) setja sérstakar leiðbeiningar og stefnur fyrir lyfjaformúlur fyrir menn. 503A er undir eftirliti viðurkennds starfsfólks (lyfjafræðinga/lækna) af viðurkenndum stofnunum á ríkis- eða alríkisstigi. 503B tengist útvistunaraðstöðu og krefst beinnar eftirlits löggilts lyfjafræðings og þarf ekki að vera löggilt apótek. Aðstaða fær leyfi í gegnum Matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA).
Leiðbeiningar ESB um góða framleiðsluhætti eru strangari en aðrar leiðbeiningar og krefjast þess að agnatalning sé náð í hreinu rými bæði þegar það er í gangi (meðan á framleiðslu stendur) og í kyrrstöðu (þegar engin framleiðsla fer fram en loftkælingareiningin í herberginu er í gangi).
8. Spurningar frá byrjendum í rannsóknarstofu
(1). Hvernig ferðu inn í og út úr hreinrými? Fólk og vörur fara inn og út um mismunandi inn- og útganga. Fólk fer inn og út um loftlása (sumar eru með loftsturtum) eða án loftlása og klæðist hlífðarbúnaði eins og hettum, grímum, hönskum, stígvélum og hlífðarfatnaði. Þetta er til að lágmarka og loka fyrir agnir sem fólk ber með sér inn í hreinrýmið. Vörur fara inn í og út úr hreinrýminu um farmrásina.
(2). Er eitthvað sérstakt við hönnun hreinrýma? Val á byggingarefnum fyrir hreinrými ætti ekki að mynda agnir, þannig að epoxy- eða pólýúretanhúðun á gólfum er æskilegri. Notaðar eru slípaðar ryðfríar stálplötur eða duftlakkaðar samlokuplötur úr mjúku stáli og loftplötur. Forðast skal rétthyrnda horn með bognum yfirborðum. Öll samskeyti frá horni til gólfs og frá horni til lofts þurfa að vera innsigluð með epoxy-þéttiefni til að koma í veg fyrir að agnir setjist út eða myndist við samskeytin. Búnaðurinn í hreinrýmum er hannaður til að lágmarka loftmengun. Notið aðeins sérhannaðar moppur og fötur. Húsgögn í hreinrýmum ættu einnig að vera hönnuð til að lágmarka agnir og vera auðveld í þrifum.
(3). Hvernig á að velja rétt sótthreinsiefni? Fyrst ætti að framkvæma umhverfisgreiningu til að staðfesta gerð mengaðra örvera með umhverfisvöktun. Næsta skref er að ákvarða hvaða sótthreinsiefni getur drepið þekktan fjölda örvera. Áður en snertitímapróf (þynningaraðferð tilraunaglass eða yfirborðsefnisaðferð) eða AOAC próf er framkvæmt þarf að meta núverandi sótthreinsiefni og staðfesta að þau henti. Til að drepa örverur í hreinu herbergi eru almennt tvær gerðir af snúningsaðferðum fyrir sótthreinsiefni: ① Snúningur á einu sótthreinsiefni og einu sporeiturefni, ② Snúningur á tveimur sótthreinsiefnum og einu sporeiturefni. Eftir að sótthreinsunarkerfið hefur verið ákvarðað er hægt að framkvæma bakteríudrepandi virknipróf til að leggja grunn að vali á sótthreinsiefnum. Eftir að bakteríudrepandi virkniprófinu er lokið er krafist vettvangsrannsóknar. Þetta er mikilvæg leið til að sanna hvort hreinsunar- og sótthreinsunarstaðla og bakteríudrepandi virknipróf sótthreinsiefnisins séu áhrifarík. Með tímanum geta áður ógreindar örverur komið fram og framleiðsluferlar, starfsfólk o.s.frv. geta einnig breyst, þannig að þarf að endurskoða reglulega staðla fyrir þrif og sótthreinsun til að staðfesta hvort þeir eigi enn við í núverandi umhverfi.
(4). Hreinir gangar eða óhreinir gangar? Duft eins og töflur eða hylki eru hreinir gangar, en dauðhreinsuð lyf, fljótandi lyf o.s.frv. eru óhreinir gangar. Almennt eru lyfjavörur með lágt rakastig eins og töflur eða hylki þurrar og rykugar, þannig að meiri hætta er á krossmengun. Ef þrýstingsmunurinn á milli hreina svæðisins og gangsins er jákvæður, mun duftið sleppa úr herberginu inn í ganginn og síðan líklega vera flutt í næsta hreina herbergi. Sem betur fer styðja flestar þurrar blöndur ekki auðveldlega örveruvöxt, þannig að almennt séð eru töflur og duft framleidd í hreinum gangaðstöðu vegna þess að örverur sem fljóta um ganginn geta ekki fundið umhverfi þar sem þær geta dafnað. Þetta þýðir að herbergið hefur neikvæðan þrýsting við ganginn. Fyrir dauðhreinsaðar (unnar), smitgátar- eða láglíffræðilegar og fljótandi lyf, finna örverur venjulega stuðningsræktanir til að dafna í, eða í tilviki dauðhreinsaðra unninna vara getur ein örvera verið hörmuleg. Þess vegna eru þessar aðstöður oft hannaðar með óhreinum göngum vegna þess að markmiðið er að halda hugsanlegum örverum frá hreinum herbergjum.
Birtingartími: 20. febrúar 2025